Traitements innovants

     Les traitements des cancers dépendent en premier lieu du type de cancer et du stade d’évolution de la maladie.

La chirurgie, la radiothérapie et les traitements médicaux (chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie et thérapie ciblée), seul ou combinés constituent les trois principales approches pour le traitement des cancers.

Durant les dernières décennies voire les dernières années des avancées scientifiques et technologiques spectaculaires ont été enregistrées permettant par exemple de rendre plus précis les gestes chirurgicaux ou l’action des rayonnements ou de rendre plus sélectif l’action d’un agent thérapeutique.

   Les techniques chirurgicales ont pour objectif d’enlever une tumeur solide localisée à un endroit du corps. Elles ne sont donc pas adaptées pour les cancers qui touchent le système lymphatique (lymphomes) ou le système sanguin (leucémies). Elles sont aussi souvent moins adaptées lorsqu'il existe une diffusion du cancer à distance dans d'autres organes sous forme de métastases.

La chirurgie permet aussi de poser ou de confirmer un diagnostic. Une fois l’ablation réalisée, les pathologistes ont accès aux cellules qui composent la tumeur : à l’aide de microscopes, ils procèdent à des analyses pour identifier le type de tumeur, pour évaluer le degré de gravité de la maladie et, éventuellement, adapter un traitement complémentaire (chimiothérapie et/ou radiothérapie).

Il existe deux types de chirurgie :

   - Celle appelée  « curative » qui consiste à retirer complètement la tumeur ainsi que les lésions cancéreuses présentes dans les ganglions lymphatiques proches. Selon les cas, le chirurgien enlève tout ou partie de l’organe touché : il pratique alors une exérèse. L’opération peut s’accompagner d’une reconstruction de l’organe ayant subi une exérèse large : c’est le cas par exemple dans la chirurgie mammaire.

  - Celle dite « prophylactique » consistant à enlever un organe sain pour prévenir l’apparition d’un cancer (sein, partie du colon) pour les personnes porteuses de mutations génétiques qui entrainent un risque élevé de cancers.

  - Enfin celle dite « palliative » pour des tumeurs ayant déjà diffusé et pour lesquels un traitement général de type chimiothérapie ou hormonothérapie devient obligatoire et où la chirurgie elle seule ne suffit pas. Ce peut être une chirurgie pour enlever une métastase hépatique ou pulmonaire d'un cancer du côlon par exemple, ou encore réparer un os atteint par une métastase d'un cancer du sein qui génère des douleurs.

 Quels sont les innovations en matière de chirurgie ?

  Le traitement des cancers profite des progrès qui, en chirurgie générale, permettent de pratiquer des opérations moins traumatisantes qu’auparavant comme la coélioscopie qui permet de réaliser une chirurgie de l'abdomen en limitant l'ouverture de la paroi du ventre.  Dans le cas  du poumon des progrès énormes ont été récemment observés grâce à la thoracoscopie ou intervention à «  thorax fermé ».

Cette technique représente aujourd'hui moins de 1 % des interventions sur cancer du poumon en France, contre 30 % au Japon. En France, l'Institut Mutualiste Montsouris est le premier hôpital en France à pratiquer cette technique opératoire moins invasive. Depuis, d'autres centres comme Rouen ou Marseille se sont engagés dans cette voie. Cette technique présente pour le patient des avantages démontrés en termes de réduction des douleurs postopératoires, de la durée de convalescence et du retour à une vie normale.

Actuellement, seuls les cancers de stade précoce sont opérés selon cette technique (ceux sans atteinte ganglionnaire), soit près d'un tiers des cancers du poumon opérable. Les contre-indications sont donc les stades avancés et certains antécédents chirurgicaux. Cette chirurgie s'apparente à une chirurgie par coélioscopie : L'intervention se déroule selon les mêmes règles qu'une intervention classique pour exérèse d'un cancer du poumon, mais, et c'est là l'avantage, sans aucune ouverture en dehors de 3 à 4 incisions de 5 à 12 mm qui permettent l'introduction des instruments chirurgicaux et d'un endoscope orientable relié à une caméra de haute définition dont l'image est projetée sur deux écrans. Grâce à ces images très précises, la dissection des vaisseaux et des bronches est réalisée en toute sécurité. En fin d'intervention, l'une de ces incisions est agrandie sur une longueur de 3 à 4 cm pour extraire le lobe pulmonaire et la tumeur.

Limitée aux stades précoces, la chirurgie du cancer du poumon pourrait bénéficier de la mise en place d'un dépistage de cette maladie chez les gros fumeurs par scanner. Selon ces résultats, un tel programme permettrait de réduire de 20 % la mortalité par cancer du poumon.

Par ailleurs, nous voyons se développer des techniques qui permettent la destruction des tumeurs par d’autres moyens que le scalpel : cryothérapie, chimio-hyperthermie ... Ces techniques ne sont cependant pas encore des techniques de première intention. Elles sont plus souvent utilisées lors des situations palliatives en alternative de la chirurgie « palliative ».

     Les techniques radiothérapeutiques ont pour objectif d’exposer les cellules cancéreuses d’une tumeur à des rayonnements  tout en préservant, au maximum, les tissus sains et les organes avoisinants.

Ces rayonnements altèrent l'ADN des cellules de façon à bloquer leur mécanisme de multiplication et à provoquer leur destruction. Inévitablement, un certain nombre de cellules saines voisines des tumeurs sont atteintes, ce qui entraîne des effets secondaires. Mais les cellules saines ont une aptitude à se réparer que n'ont pas les cellules cancéreuses. La radiothérapie concerne plus d’un patient sur deux. Son indication dépend de la localisation de la tumeur, de son stade d’évolution et de l’état général de la personne malade

Il existe deux voies principales d’administration de la radiothérapie :

     - la voie externe : les rayons sont émis en faisceau par une machine, située à distance de la personne malade, et traversent la peau pour atteindre la tumeur

     - la voie interne (i) les sources radioactives sont implantées directement à l’intérieur du corps (curiethérapie) ; (ii) des produits radioactifs  administrés par voie orale ou injectés (radiothérapie métabolique).

Toutefois la radiothérapie externe reste la plus fréquemment utilisée. Le choix des techniques, des plus classiques aux plus complexes, varie, là aussi en fonction du type et de la localisation de la tumeur, du stade de la maladie et de l’état du patient.

Aujourd’hui, la radiothérapie dite de « conformation », qui fait appel pour sa préparation aux images en trois dimensions fournies par le scanner, est de plus en plus pratiquée. Elle permet de définir avec une grande précision la forme de la tumeur et d’adapter en conséquence la « balistique » de l’irradiation, en préservant au mieux les organes sains avoisinants. Elle s’accompagne d’un contrôle de qualité rigoureux des traitements par des moyens techniques sophistiqués et complémentaires. La radiothérapie conformationnelle se modernise en permanence en faisant appel à des techniques innovantes d’imagerie, de robotique, etc.

Parallèlement à cette radiothérapie effectuée avec des accélérateurs produisant des faisceaux de photons et d’électrons de haute énergie, se développe la protonthérapie (voir interview en Annexe 1 de ce document) qui utilise des particules qu’on appelle des protons (noyaux d’hydrogène), émis par des accélérateurs particuliers : des cyclotrons. Il existe deux centres de protonthérapie en France (à Orsay et à Nice), qui sont réservés au traitement de tumeurs particulières, situées dans l’œil ou à l’intérieur du crâne notamment.

    Quels sont les innovations en matière de radiothérapie ?

   La radiothérapie a bénéficié ces dernières années des progrès réalisés dans les domaines de l’imagerie, de l’informatique et de la robotique. Des techniques de très haute précision, parfois infra millimétrique, sont apparues, permettant de délivrer des doses homogènes de plus en plus fortes dans des volumes de formes complexes très précisément délimités tout en protégeant de façon optimale les tissus sains.

Parallèlement les possibilités offertes par la protonthérapie continuent à s’étendre et la recherche sur l’utilisation d’autres particules comme les ions carbone se développe au niveau européen avec une forte participation de la France.

a) La chimiothérapie :

   La chimiothérapie consiste à administrer des produits toxiques pour les cellules cancéreuses (dits « cytotoxiques », « cytostatiques » ou « antimitotiques » ). A la différence de la chirurgie, par exemple, il s’agit d’un traitement qualifié de « systémique » ou « général » parce qu’il concerne le corps entier, et non un organe particulier. Il a donc la capacité de détruire toute cellule cancéreuse, quelle que soit sa localisation dans l’organisme, qu’elle ait été repérée ou non par un examen.

Plus précisément, la chimiothérapie agit sur les cellules lorsqu’elles sont en train de se diviser afin de se multiplier. Les cellules cancéreuses ont en effet la particularité de se multiplier rapidement. Mais, par principe, cette action destructrice s’exerce aussi sur les cellules saines qui, de façon normale, se renouvellent rapidement dans le corps : principalement, les cellules de la moelle osseuse (qui produit les cellules sanguines), les cellules des cheveux, de la peau et de la muqueuse de la bouche. Ce phénomène explique certains effets secondaires bien connus de la chimiothérapie, comme la chute des cheveux par exemple mais aussi les atteintes du système immunitaire rendant les patients plus sensibles aux infections

Une chimiothérapie peut être commencée avant une intervention chirurgicale : il s’agit alors de chimiothérapie « néo-adjuvante ». Elle a souvent pour but de faciliter l’opération en diminuant préalablement le volume de la tumeur. Par exemple dans le cancer du sein, elle permet de pratiquer des opérations moins mutilantes.

La chimiothérapie est dite « adjuvante » lorsqu’elle est commencée après une opération chirurgicale. Elle a alors pour objectif d’éliminer les cellules cancéreuses qui seraient encore présentes dans le corps et qui n'ont pas été détectées par le bilan d'extension mais seraient capables de se manifester plusieurs années après la chirurgie en créant une rechute. Ce traitement adjuvant est en quelque sorte un traitement « préventif » de la rechute.

Enfin, en tant que traitement systémique, c’est-à-dire non localisé, la chimiothérapie est aussi un traitement essentiel de la maladie au stade métastatique, c’est-à-dire quand elle a quitté sa localisation d’origine pour migrer vers d’autres organes.

Il existe différents traitements de chimiothérapie en fonction de la nature des molécules-médicaments qui sont administrés. Les associations de molécules s’appellent des protocoles de chimiothérapie. Ces protocoles sont soigneusement encadrés et validés par les agences internationales de santé et reposent sur des données cliniques validées au niveau mondial.

Par ailleurs, si la majorité des tumeurs sont sensibles à l’action des chimiothérapies, on constate parfois qu’elles développent progressivement une résistance aux traitements. Les progrès visent alors à élaborer des stratégies thérapeutiques pour contourner ce phénomène : soit par la combinaison de plusieurs médicaments, soit par l’identification de marqueurs biologiques permettant de déterminer si une tumeur donnée est résistante à tel ou tel produit.

b) L’hormonothérapie :

   La croissance de certains cancers est stimulée par des hormones. C’est le cas pour certains types de cancers du sein ou de la prostate par exemple. On dit de ces cancers qu’ils sont « hormonodépendants » ou « hormono- sensibles ». L’hormonothérapie consiste, dans ces cas là, à empêcher l’action stimulante des hormones sur les cellules cancéreuses. Elle permet ainsi d’empêcher le développement de ces tumeurs et leurs éventuelles métastases.

Il existe plusieurs techniques, qui peuvent être utilisées seules ou en association, en particulier :

   - celles qui empêchent la fabrication des hormones impliquées dans la multiplication des cellules cancéreuses (en supprimant l’activité de la glande qui les produit par exemple, comme dans le cas d'une ablation des ovaires pour le cancer du sein)

  - celles qui ont a recours à des anti-hormones qui prennent la place de l’hormone naturelle au niveau des récepteurs hormonaux des cellules. C’est, par exemple, le mécanisme d’action du tamoxifène, une molécule largement utilisée dans le traitement du cancer du sein.

c) L’immunothérapie :

   L’immunothérapie vise à remplacer ou modifier les défenses naturelles du corps humain. Elle est fondée sur l’idée que le système immunitaire puisse voir les cellules cancéreuses comme des « étrangères » et qu'il deviendra donc susceptible de les éliminer.

Plusieurs stratégies sont envisageables :

   - l’immunothérapie dite « active » revient à stimuler, sur le principe de la vaccination, les défenses immunitaires du patient.

   - l’immunothérapie dite « adoptive » consiste à greffer au patient des cellules destinées à agir contre les cellules cancéreuses. Jusqu’à présent, cette stratégie n’a démontré son utilité que dans certains cancers hématologiques (cancers du sang).

    - l’immunothérapie appelée « passive » consiste à injecter, dans l’organisme du patient, des anticorps dirigés contre les cellules cancéreuses. Ces anticorps pourront aussi recruter les cellules du système immunitaire ("lymphocytes tueurs")

d) Les thérapies ciblées :

   Le terme « thérapies ciblées » désigne des nouveaux traitements qui, comme leur nom l’indique, consistent à « cibler » précisément certaines caractéristiques biomoléculaires des cellules cancéreuses (voir interview  en Annexe 2 de ce document). Les progrès de la connaissance en biologie des tumeurs ont en effet permis d’identifier avec précision le rôle joué par un certain nombre de molécules dans le développement d’un cancer et de ses métastases. En s’attaquant à ces molécules, les thérapies ciblées visent à une plus grande efficacité et, parce qu’elles sont moins dirigées vers les cellules saines qui sont moins porteuses de ces biomarqueurs, entraînent moins d’effets secondaires que les chimiothérapies classiques.

Dans ce domaine thérapeutique en plein développement, plusieurs types de « cibles » peuvent être visés par les traitements :

      Figure 7 : Stratégie d'inhibition de la prolifération tumorale.

Comme le montre la Figure 7, la thérapie ciblée agit à plusieurs niveaux :

      - l’anticorps se lie au récepteur exprimée à la surface des cellules cancéreuses: cette fois le ligand naturel ne pourra pas se lier au récepteur car il devient inaccessible (ex : Cetuximab, anticorps monoclonal qui se lie à un facteur de croissance épidermique humain (EGFR) et sa liaison entraine la non activation des signaux intracellulaires)

      - l’anticorps se lit au ligand naturel de la protéine récepteur exprimée à la surface des cellules cancéreuses : ainsi le ligand spécifique ne pourra pas se fixer au domaine de liaison du récepteur (ex : Bevacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le ligand VEGF entrainant une réduction de la croissance des micro-vaisseaux sanguins nourrice indispensable à la croissance de toute tumeur et au développement des métastases)

       - des inhibiteurs enzymatiques bloquent la transduction du signal générée par la liaison du ligand avec le récepteur (ex : Glivec®)

Remarque : les médicaments en référence à un anticorps monoclonal se termine par les trois lettres « mab » qui signifie en anglais « monoclonal antibody ».

Cette liste n’est pas exhaustive car, au fur et à mesure des découvertes, de nouvelles cibles viennent s’y ajouter. Actuellement des dizaines de molécules sont testées en Développement. Les thérapies ciblées ont profondément modifié la prise en charge de certains types de cancer.

Ainsi par exemple, le Glivec® a révolutionné le traitement de deux formes de cancer. Pour les patients atteints de tumeur stromale digestive qui touche plus d’un millier de personnes chaque année en France, le taux de survie un an après le diagnostic était de seulement 30% avant l’apparition du Glivec®, il est de 90% aujourd’hui. Pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (plusieurs centaines de nouveaux cas par an en France), le taux de survie 5 ans après le diagnostic était d’environ 35%, il est aujourd’hui de 90%.

Autre exemple, pour une certaine forme de cancer du sein, dite HER2+( c’est à dire dont les cellules tumorales sur-expriment à leur surface un récepteur appelé HER2), qui représente 15 à 20% des cancers précoces du sein. L’Herceptin® (trastuzumab), en traitement adjuvant après une chimiothérapie, a permis de faire baisser significativement le risque de décès au bout d’un à deux ans de traitement (- 33%).